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FDA认证辅导培训/FDA无菌生产指南一实验室控制

来源:本站 作者:ADMIN 发布时间:2020-01-01

                                                实验室控制





CFR 211.22(b)规定,“QC应有足够的实验室设施用于测试和批准(或拒绝)药物成分、药品容器、密封、保证材料、过程中材料和药品。”


CFR 211.22(c) 规定,“QC应当有责任批准或拒绝对药品的成分、浓度、质量和纯度有影响的所有程序或规格。”


CFR 211.42( c) 部分规定,“应当在有充足空间的指定区域内进行操作。在某些工艺过程中,企业的操作应有必要的独立或指定区域或类似控制系统以防止污染或混淆,所述工艺工程包括:…(10)无菌加工,所述控制系统包括:…(iv)监测环境质量的系统;


CFR 211.56(b) 规定,“应当有书面程序,规定卫生责任,并充分描述清洁建筑和厂房时使用的清洁计划、方法、设备和材料;应当遵循所述程序。”


CFR 211.56(c) 部分规定,“应当有书面程序,规定合适灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸剂和清洁及卫生剂的使用。所述书面程序的设计应能够预防设备、成分、药品容器、密封、包装材料、标签或药品的污染,并且应当遵从。”

   

CFR 211.110(a )部分规定,“为保证批次的一致性和药物的完整性,应当建立和遵从书面程序,描述对每一批过程中材料的合适样品应该进行的过程中控制和测试或检查。应当建立所述控制程序,对于可能引起过程中材料和药品特性上可变性的生产工艺,监测其效果并验证其性能。”


CFR211.113 (b)规定,“应当建立和遵从设计用于防止无菌药品受到微生物污染的合适书面程序。所述程序应当包括任何灭菌过程的验证。”

CFR 211.160 (b)规定,“实验室控制应当包括建立科学合理的规格、标准、取样计划和测试程序,所述文件在设计上应能够保证药物成分、药品容器、密封、过程中材料、标签和药品符合合适的成分、浓度、质量和纯度标准。实验室控制应当包括:(1)决定每次运来的用于药品生产、工艺、包装或贮存的每一批次药物成分、药品容器、密封和标签与既定书面规格的符合性。所述规格应当包括所使用的取样和测试程序。样品应当有代表性,并且得到充分鉴定。所述程序还应该要求对于可能发生变质的任何药物成分、药品容器或密封的再检。(2)决定过程中材料与书面规格的符合性,并描述其取样和测试程序。所述样品应该有代表性,并且得到适当鉴定。(3)决定药品与书面取样程序以及合适规格的符合性。所述样品应当具有代表性,并且得到适当鉴定。(4)按照既定书面程序,以合适间隔校准仪器、器械、量表和记录仪,所述书面程序包括具体指导、计划、准确度和精密度的限度,并且规定在未达到准确度和/或精密度限度的情况下,应该采取纠正措施。不应当使用未达到成文规格的仪器、器械、量表和记录仪。”


CFR 211.165(e)规定,“企业应当建立和记录所使用试验方法的准确度、灵敏度、特异性和重复性。所述验证和文件化工作应该按照211.194(a)(2)来完成。”

   

CFR 211.192部分规定,“在某一批次产品放行或分销前,QC应当审核和批准所有药物生产和控制记录,包括包装和贴签记录,以决定与所有已建立并批准的程序的符合性。”    



A 环境监测



1书面程序


在无菌加工过程中,实验室控制最重要的项目之一是环境监控程序。该程序提供无菌加工环境(如当生产给定批号时)的有意义信息,以及辅助洁净区域环境趋势。环境监测应当及时地发现污染的潜在途径,以允许在产品出现污染前实施纠正措施(211.42211.113)


应当按照良好定义的书面程序和科学合理的方法评估洁净室环境内空气和表面的质量。监测程序应当包括所有生产班次,并且包括空气、地板、墙面和设备表面,包括与产品、容器和密封直接接触的关键表面。书面程序应当包括取样点列表。取样时间、频率和位点应当根据它们与所进行操作的关系而仔细选择。应当使用科学合理的取样程序,从无菌加工设施的所有洁净区域(如无菌走廊、更衣室)取样。样品大小应足以以最佳方式检出给定洁净区域中预期水平的环境污染。



对产品构成最大微生物污染风险的位点是该程序的关键部分。尤其重要的是监测关键区域的微生物质量,以决定分装和封口活动过程中无菌条件是否得到维持。在生产过程中有重要活动或出现产品暴露的位点,应当取空气和表面样品。在操作过程中,与无菌产品接触的关键表面应保持无菌。在鉴定需要取样的关键位点时,应当考虑工艺中存在污染风险的位点,并且考虑其它因素,例如设置的困难、工艺时间程度和干预的影响。关键表面的取样应当在无菌工艺操作结束时进行,以避免工艺过程中与无菌表面的直接接触。在关键位点检测到微生物污染不一定导致拒绝该批。在关键位点样品发现污染后,应当对操作信息和数据进行调查,包括出现可能性比较低的假阳性。

环境检测方法不一定总能回收取样区域内存在的微生物。具体地说,低水平污染特别难以检出。因为可能出现假阳性,所以连续出现生长的结果仅是不良趋势的一种类型。给定时间内污染出现率增加是一种需要追踪的同样重要或者更重要的趋势。在不存在任何不良趋势的情况下,对于在行动限以上的单次阳性结果,应当进行评估,并决定是否需要采取纠正措施。在所有房间级别中,应当根据不良趋势采取纠正措施。


SOP中应当详细描述所有环境监测位点,以便对给定位点取样的可重复性。书面SOP应当说明下列因素:(1)取样频率,(2)取样时间(如:在操作结束时)(3)取样的持续时间,(4)样品大小(如:表面区域、空气容量)(5)具体取样设备和技术,(6)警戒限和行动限,以及(7)超过警戒限或行动限情况时的合适应对措施。


2 建立限度和趋势分析程序


微生物监测限度应当基于取样地点与操作的关系。各个限度应当基于充分维持对整个无菌生产设施的微生物控制的需要。在建立监测限度时,也应当考虑来自历史数据库、培养基罐装试验、洁净房确认以及消毒研究中得到的环境监测数据。相似操作过程得到的数据也有助于设定行动限和警戒限,对于新的操作尤其如此。


环境监测数据将提供生产环境质量方面的信息。根据与警戒限或行动限的比较,评估每个样品测试结果的显著性。结论的平均数可能掩盖不合格的局部环境。达到警戒限的结果促请关注接近行动限的条件。对于达到行动限的结果应当开展更彻底的调查。应当建立书面程序,详细规定数据回顾频率以及要采取的行动。QC部门应当对环境监测和人员监控数据的近期(如:每天、每周、每月、每季)和长期趋势进行日常检查。


趋势分析报告应当包括根据地点、班次、房间、操作员或其它参数产生的数据。QC部门应当负责编制专门的数据报告(如在一年期内某种分离物的搜索),目的是调查超出既定水平的结果并说明任何合适的追踪行动。回顾持续的环境监测数据时,应当考虑微生物群落的显著变化。



书面程序应当确定一个系统,能够定期及时通知直接负责经理关于趋势和调查的信息。


3消毒功效



应当评估消毒剂和消毒程序的适用性、功效和限制性。这些消毒剂和消毒程序有效性的评价标准是它们保证从表面充分去除潜在污染物的能力。


为了防止引入感染,消毒剂应当是无菌的,在合适的(如无菌)密封容器中处理,而且时间不超过书面程序所规定的期限。日常使用的消毒剂应当有效针对从厂房设施回收的有活力的常见微生物群落。许多常见的消毒剂对孢子是无效的。比如:70%的异丙醇对芽孢杆菌孢子无效。因此,合理的杀菌程序也包括一个杀孢子剂,根据书面计划和当环境数据指出有形成孢子的微生物存在时使用。


消毒程序应当充分详细描述(如:准备、工作顺序、接触时间),以保证重复性。一旦建立程序,应当通过日常环境监测程序来衡量它们的充分性。如果有指示,可以调查从洁净室中分离的与不利趋势相关的微生物对于在所述洁净室中使用的消毒剂的敏感性。


4监测方法



可行的环境微生物质量监测方法包括:


a表面监测



环境监控包括在不同表面取样以评估微生物质量。例如,应当定期检测产品接触表面、地面、墙和设备。接触平板和棉签可用于此类检测。



b主动空气监测


衡量空气的微生物质量应当包括使用主动取样装置,包括但不限于冲击、离心和膜(或凝胶)取样器。每一个装置都有一些优点和缺点,虽然每一种装置都允许测试单位体积取样空气内微生物的数量。我们建议在每个生产班次期间使用这些装置,在仔细选择的位置评估无菌加工区域。药品生产者应当了解装置的空气监测能力,根据收集效率、可清洁性、可灭菌性和对层流的破坏,评估空气采样器在无菌环境中的适用性。[20]由于装置的不同,使用者应当在使用监控装置前,衡量它的整体适用性。药品生产者应当确保这些装置根据合适程序校准和使用.



c被动空气监测(沉降菌)


另一个方法是使用被动空气采样器,比如沉降菌(装着暴露在环境下的盛有营养培养基的培养皿)。因为只能检测落到琼脂表面的微生物,沉降菌可以用于定性或半定量的空气监测。将平板放在产品最有可能受到污染的位置,增强该方法监测关键区域的能力。作为试验方法验证的一部分,QC实验室应当衡量哪一种培养基暴露条件可以优化回收低水平环境分离物。暴露条件应当防止干燥(如:由于取样时间太长和/或快速空气流动),因为这可以抑制微生物的回收。当与通过其它空气采样类型获得的数据结合起来考虑时,被动空气取样产生的数据可能是有用的。


   


B微生物培养基和微生物鉴定


对回收微生物的表征为环境监测程序提供关键信息。环境分离物通常与在培养基罐装试验或产品无菌测试失败中发现的污染物相关,而总体环境情况为调查提供有用信息。对关键区域及其临近洁净区域以及人员的监测应当包括鉴定微生物达到物种水平(合适的情况下,达到属水平)。在一些情况下,环境趋势数据揭示微生物从非控制区或较低级别区域到无菌操作间的迁移。建立充分程序,区分较低级别环境如100,000(ISO8)中的微生物,通常有助于检出这种趋势。至少程序应当要求定期对这些辅助环境中的微生物进行物种鉴定(或者在合适情况下,属鉴定),建立工艺过程中厂房内存在的污染物的当前数据库(以及证明清洁和消毒程序持续有效)


已被证明,基因型方法比传统的生物化学和表型方法更为准确和精确。这些方法对失败调查特别有价值(如:无菌测试,培养基罐装试验污染)。然而,适当的生物化学和表型方法可以用于分离物的常规鉴定。


微生物监控的目的是可重复地检测微生物,以监测环境控制状况。  一致的方法可以产生允许合理数据比较和解释的数据库。环境监测中使用的微生物培养基应当经过验证,能够检出真菌(如:酵母和霉菌)和细菌,在适当时间和温度条件下能够培养。在3035°C温度下培养4872小时后,获得总好氧细菌计数。通常在20-25°C培育5-7天后,获得酵母和霉菌的总数目。

   

应当测试所有批次已准备的环境监测培养基可靠回收微生物。在所有准备的培养基上应当进行生长促进试验。合适的情况下,应当使用灭活剂预防洁净室消毒剂或产品残余物(如抗生素)抑制微生物生长。


C过滤前生物负荷


生产工艺控制应当设计成为最小化未过滤产品中的生物负荷。生物负荷除增加对除菌滤器的挑战外,还增加药品中的杂质(如内毒素),并导致药品降解。应当建立过滤前生物负荷限度。



D可替代的微生物检测方法



另外的一些合适的微生物测试方法(如:快速测试法),在证明与传统方法(如:美国药典)等价或更好后,可以考虑用于环境监控、工艺中控制测试及成品放行测试

   

E颗粒监测


常规微粒监控可用于快速检出空气洁净度从合格工艺标准(如洁净区域分级)的显著偏离。如果给定位置的监测结果超出规定的分级标准,应当调查原因。调查的程度应当与偏差的严重性相一致,包括对趋势数据的评估。必要时应当采取合适的纠正措施,防止以后的偏差。








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