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FDA认证辅导培训/FDA无菌加工和灭菌的验证之过滤功效

来源:本站 作者:ADMIN 发布时间:2020-01-01
                                             无菌加工和灭菌的验证



   

CFR 211.63, 211.65211.67 分别规定“设备设计、尺寸和位置”;“设备构造”;“设备清洗和维护”。

   

CFR 211.84c) 部分规定,“应当按照下面程序收集样品:…(3)在必要时,应当使用无菌设备和无菌取样技术。”

CFR 211.1..(a)部分规定,“应当有生产和工艺控制的书面程序,所述程序设计用于保证产品具有其应该具有的成分、浓度、质量和纯度。所述程序应当包括在该亚部分内的所有要求。”

CFR 211.113(b)规定,“应当建立和遵从设计用于预防无菌药品受到微生物污染的合适书面程序。所述程序应当包括验证任何灭菌工艺。”



本部分主要讨论常规确认和验证研究推荐。变更控制程序在这里仅简要讨论,但却是企业建立的质量系统的重要部分。厂房、设备、工艺或测试方法的变更应当通过书面变更控制程序进行评估,并评估再验证或再确认的需要。




B.过滤功效



过滤是对药品溶液进行灭菌的一种常用方法。应当验证除菌级滤器重复地从工艺流体中除去生活微生物并获得无菌物质的能力。[17]目前,这类滤器的孔径为0.2 mm或以下。[18]在许多情况下应当多次使用除菌滤器。无论使用何种滤器或滤器组合,验证应当包括微生物实验,模拟需要过滤的材料的最差生产条件,并且包括用于研究的滤器的完整性测试结果。当选择合适实验微生物以评估何种微生物代表需要过滤的最差实验时,应当评估产品生物负荷。缺陷短波单胞菌(Brevundimonasdiminuta, ATCC 19146)在合适培养、收获和使用的情况下,是0.2 mm滤器通常使用的实验微生物,因为其尺寸较小(平均直径0.3 mm)。生产过程的控制应当设计成最小化未过滤产品的生物负荷。应当测定未过滤半成品溶液的生物负荷,追踪可能污染微生物的特征。



在某些情况下,如果有正当理由认为某种生物负荷分离物与缺陷短波单胞菌等价或更好,那么可以用该分离物进行细菌保留研究。在实验时使用的微生物数量是重要的,因为滤器可能包含大量大于名义孔径的孔,这有可能允许微生物的通过。在要过滤的材料中生物数量(生物负荷)增加时,这种通透的可能性也增加。每cm2有效过滤面积至少使用107个生物的实验浓度,并且不导致实验微生物的通透。验证使用的挑战试验浓度应当远高于生产的预期浓度,以便为生产提供良好的安全性保证。



直接接种到药品制剂是优选方法,因为这可以判定药品对于滤膜基质以及实验生物的影响。然而,将缺陷短波单胞菌直接接种进对该微生物有内在制菌活性的产品,或接种进油基制剂,可能导致错误的结论。在有足够证据支持的情况下,可以使用其它合适方法评估产品制剂对于膜完整性的影响。例如,可以在模拟工艺规格和条件最差组合的情况下,过滤药品。随后使用经过合适调整的产品(如不含抗微生物防腐剂或其它抗微生物成分)作为媒介,在同样条件下,过滤实验生物足够长的时间。在实际产品和加工条件下,与模拟过程的任何差异都应当有正当理由。


影响滤器性能的因素通常包括 (1)过滤材料的粘度和表面张力(2) pH (3)材料或配方成分与滤器的兼容性,(4)压力,(5)流速(6)最长使用时间,(7)温度,(8)渗透浓度和(9)液压的影响。当设计验证方案时,重要的是确定极端工艺因素对于滤器生产无菌流体的能力的影响。滤器验证应当用最差条件情况下进行,如最大滤器使用时间和压力(参考文献12)。滤器验证试验,包括微生物实验,不一定在实际生产区域内进行。然而,实验室试验模拟真实生产条件是很有必要的。在滤器验证研究中应当评估规模生产中使用的滤膜特定类型。在这些细菌保留验证研究中,使用生产滤器是有优势的。当更为复杂的滤器验证测试超过滤器使用者的能力时,这些测试通常在外面的实验室进行,或由滤器生产商进行。但是,滤器使用者有责任审核验证数据,检查滤器生产无菌流体的功效。数据应当适用于使用者的产品和使用条件,因为滤器性能可能因不同的条件和产品而有很大差异。


当就给定产品、工艺和滤器合适地验证过滤工艺后,重要的是保证在生产中使用同样滤器(如,同样聚合物构造和孔径)。在每一单批处理后,除菌滤器通常应当丢弃。但是,有些情况下如果有正当理由可以重复使用滤器,那么无菌滤器验证应当包括加工的最大批数。滤器的完整性测试可以在加工之前进行,也应当在使用之后定期进行。在过滤后进行完整性测试是很重要的,这可以检查出过滤过程中可能出现的任何滤器泄漏或穿孔。Forward flow和起泡点测试,在使用恰当时,是两种可以使用的完整性测试方法。生产用滤器完整性测试规格应当与在细菌保留验证研究中产生的数据一致。




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